7000字拆解动物分子育种的过去与未来

2022年8月4日,农业农村部公布国家种业阵型企业名单,包括69家农作物、86家畜禽、121家水产种业企业机构,其中在畜禽领域提供分子育种数据服务的多家企业在列。8月9日,由中国农业科学院北京畜牧兽医研究所历经43年培育的“华西牛”获得了国家畜禽新品种证书,华西牛在育种过程中利用770K的高密度基因芯片建立了中国第一个肉牛基因组选择基因数据库,为我国首个肉牛全基因组选择分子育种技术体系的建立打下坚实的基础,从而打破了肉牛核心种源依赖进口的局面。我国正处于开展种源技术攻关阶段,分子育种技术能帮助育种企业加速动物育种周期,提供行业新动能。

中国是农牧业生产大国,畜禽肉类产量约占全球总量的29%,其中生猪出栏量、鸡蛋产量排名世界第一,肉鸡出栏量排名世界第二,由此带来了世界上最大的畜禽种业市场。但作为动物蛋白消费大国,主要经济动物如猪、鸡、奶牛等的纯系种源80%以上需要从国外引种获得,使得畜禽行业发展缺乏自主性及竞争性。中国畜牧业正面临着华系品种培育,地方动物遗传资源保护,核心生物技术自主及应用,关键经济性状改良鉴定,行业整体技术体系升级,下游产业链规模化及工业化等一系列挑战。

因此,动物分子育种方法在整体产业链升级中彰显出了极强的生命力与创造力。基因编辑技术、遗传变异检测技术的发展,基因组数据库的不断完善,给我国畜牧业带来了新的活力与挑战。如何抓住机遇,使中国畜牧业从追赶者变成领跑者,分子育种技术的产业化应用成为关键。

近期君屹资本联合35斗举办共同举办题为“博弈与突围,打响动物种源保卫战”的圆桌论坛,从多角度探讨基因组学在分子育种的商业化运用。

据数据显示,2020年中国动物育种行业市场规模约为1,648.4亿元,其中畜牧业育种市场规模约为1,505.0亿元,生猪育种市场规模约为975.2亿元,占畜牧业育种营收总额的64.8% 。随着国家大力推进良种工程建设,加快动物育种基地建设,2020-2025年中国动物育种行业市场增速提升,年复合增长率预计增至 8.8%,预计2025年动物育种市场规模将突破2000亿元。

当前,中国种肉鸡育种市场规模约68.1亿元,奶牛育种市场规模约74.4亿元,肉牛育种市场规模约46.6亿元,肉羊育种市场规模约161.3亿元。预计随着饮食结构调整及人口结构变化,生猪育种增长速度放缓,肉牛、肉羊、奶牛、肉鸡等育种规模会大幅提升。

中国从2010年开始进行第一轮畜禽遗传改良攻关,2020年初步建立畜禽遗传育种体系,对标国际通用育种芯片的猪、鸡等全基因组选择育种芯片相继发布,为后续畜禽品种改良奠定基础。当前我国畜禽生产性能水平明显提升,畜禽种业发展的整体性、系统性明显提高,核心种源自给率超过75%,良种对畜牧业发展的贡献率超过40%,基本解决了畜禽良种“有没有”“够不够”的问题,未来15年重点解决畜禽良种“强不强”的问题。

荷兰、美国、法国等标准化育种普遍开始于1950年前后,较中国动物育种早40年。由于标准化育种时间早,世代基因组、表型数据系统完善,其纯系动物繁育代次高,种源的优良性状数量更多,经济效益也更高。从产业历史来看,我国种猪多以从国外引种,优化核心种源群体为主。君屹认为,在此特殊历史时期下,加快缩小与国际育种领先国家的动物育种水平差距,尤其注重提升自主品种的性状以降低对国际种源的依赖程度,才能够应对潜在“动物种源封锁”的危机。

中国农业大学动科学院副院长刘剑锋表示:“我国本土品种培育较晚,但通过政府、科研团队、企业的合作,保障生物安全,实际上我国的种源水平也在不断提升的阶段。”

近年来,我国畜禽种业企业发展较快,但存在多数企业规模小、竞争力不强的弊端。根据科研能力、资产实力、市场规模、发展潜力,此次国家农业农村部公布的种业阵型企业名单中,有86家畜禽种业企业入选。针对依赖进口的种源“破难题”,在白羽肉鸡领域力争通过5年至10年的努力,实现种源自主可控;针对与国外先进水平有差距的种源“补短板”,在猪、奶牛、肉牛和羊领域,尽快缩小与国际先进水平在饲料转化率、产仔数上的差距;针对有竞争优势的种源“强优势”,在蛋鸡、黄羽肉鸡和鸭领域,建立健全商品化育种体系,加快培育一批新品种,提升产量和品质水平,持续保持种源竞争优势。

中国畜牧业协会副秘书长刘强德表示:“与国外相比,我国自主品种培育比较晚,基于全基因组背景的选择理论技术有待加强。国家也相继出台了相关的行动计划,遴选出一批核心的育种场,包括种公猪站、家禽育种场等,另外还有相应的扩繁基地在进行相关的认证和推进工作。同时,通过数字化育种技术赋能,我国在大数据的建设方面也取得了长足的进步,整个育种体系也得到了有效提升。”

分子育种技术,主要包括分子标记辅助选择(MAS)、全基因组选择育种技术(GS)、基因编辑以及转基因技术。其中,全基因组选择技术的出现逐渐替代了传统动物育种方式,给动物育种领域注入了新活力。

转基因是将人工分离或修饰过的基因导入到生物体基因组中,含外源基因。但是基因编辑的产品最后是不含外源基因的,在编辑完成后可以把外源的工具分离出去。它等同于传统的诱变产品,正因如此,很多国家并没有把基因编辑纳入转基因管理之中。

资料来源:《基因编辑育种前瞻:竞争激烈,需产学研牵手破解种业难题》澎湃新闻

当前,我国转基因技术主要应用于作物育种,抗虫棉和抗病番木瓜已获批商业化种植,另外,我国还批准了转基因大豆、玉米、油菜、棉花、甜菜等5种国外研发的转基因农产品作为加工原料进入国内市场。然而,我国对转基因作物的生产和推广较为谨慎,消费者对转基因食品的安全问题仍存在顾虑。作为转基因技术的发展前沿,基因编辑缓解了转基因技术的安全争议,且具可控性强、商用领域广、安全价值高等优点,成为当下种业发展焦点。

分子标记辅助育种(MAS)是根据目标性状相关的分子标记加入现有育种模型,对育种后代进行选择的一种育种方法。全基因组选择 (GS) 是基于大量基因组标记来估算育种值(Genomic Estimated Breeding Value, GEBV)进行的,通过检测覆盖全基因组的分子标记,利用基因组水平的遗传信息能对个体进行更加准确的遗传评估,以实现早期选择和加速进展。与传统分子标记辅助选择相比,全基因组选择育种技术有两大优势,一是可以通过参考群的数据积累实现早期选择缩短世代间隔;二是更适合于改良受微效多基因控制的遗传力较低的数量性状,如产量和品质等。特别是随着高通量测序、组学大数据和基因芯片技术的突飞猛进,全基因组选择育种技术越来越多地被应用于动物品种选育的实践中。

在植物领域,分子标记技术是一种辅助性的技术,帮助传统育种进行材料的筛检或缩短整个育种周期,但也会出现一些刚需的场景,比如转基因的回交选择。转基因技术和基因编辑技术在植物育种上对提升育种效率的应用价值更高;在动物领域,目前最有效的是全基因组选择技术,两者区别的主要原因有以下两点:

植物基于实验室研发在农田场景可标准化扩繁,个体基因之间差异较小无差异;而动物育种是基于种源群体的选育选择,个体之间和不同群体之间存在较大差异,不存在遗传背景的绝对一致化;

动物的数量性状一般受微效多基因控制,基因和性状之间的对应关系复杂,很难通过调整某一两个基因进而改变群体的性能,因此只能通过全基因组选择不断定向选择和保留最优性状的种源群体,建立专项商业化品系。全基因组选择技术克服了传统动物育种方法育成时间长、多性状选择不易均衡、育成后再想引入新的遗传性状困难大等许多弊端。

目前已有多种新兴的方法可用于动物全基因组SNP检测,其中基于DNA芯片的SNP检测平台已经成为高通量、大规模、全基因组SNP检测分析的主流技术。SNP(single nucleotide polymorphism)单核苷酸多态性是指基因组中单个核苷酸发生的变异,是基因组中最常见的变异形式,具有数量多、基因组分布广泛的特点。

DNA芯片上具有特定碱基序列的探针。待测基因经提取后,被切成长短不一的片段,经荧光化学物质标记后,与芯片上的探针进行杂交。由于DNA和探针杂交的程度与荧光强度相关,因此通过激光扫描,即可根据荧光强弱测出被检测序列的变异。全基因组SNP检测技术流程如下:第一步是样本的采集,第二步是DNA的提取(m>

1.0µg),第三步是DNA芯片的检测,第四步是生物信息分析,例如遗传育种值的估算。

全球基因测序行业起源于20世纪70年代,Walter Gilbert发明化学降解法和Frederick Sanger发明末端终止法标志着基因测序行业的问世。2006年,第二代测序仪诞生,测定成本下降百倍,产品服务从医疗领域逐渐涉及动植物育种领域。目前,基因测序在医疗领域发展相对成熟,市场接受率高,竞争格局基本形成,形成了以华大基因、贝瑞基因、达安基因等为代表的布局基因测序全产品链的龙头企业。从2018年开始,育种测序服务企业CRO开始兴起,加上国家政策的支持,行业正处在高速发展期,具备出现头部企业的机会。

全基因组检测产业链分为上游设备、试剂及耗材端,中游测序服务和基因大数据服务端,下游应用端。过去十几年,全基因组选择技术主要是基于海外生物芯片巨头Illumina、Thermo Fisher等的全基因组检测设备和检测芯片方案。但是上游设备厂商缺乏对动植物育种数据的长期积累,尤其缺乏我国本土华系品种的育种数据,无法直接对下游育种企业提供精准化的服务。中游育种数据服务企业CRO的出现可将最先进的分子育种技术最快应用到下游育种企业的的精细化需求上,引导相关方科学使用基因组数据库及建立基因组采样的规范。

通过长期追踪,君屹发现随着全基因组选择技术的发展,国内的育种服务企业也在同步进行检测设备的自主研发,减少了基于单一技术对国外上游设备厂商的依赖程度。例如,华大智造已经通过PCR测序技术实现了弯道超车。中游大数据服务企业也正在寻求各种新技术应用,改变对某些单一技术的依赖,例如康普森等企业自主研发的高密度基因芯片,将基因芯片与液相捕获测序技术相结合,适配于不同的场景,从而降低成本。

现代分子育种技术可以降低育种饲养成本。基因组检测的应用上,小公猪传统选育检测1800头,通过现代育种技术,可提前选育符合留种的种猪300头,减少以种猪标准喂养商品猪的饲料成本,比常规测定后销售约节约饲料100公斤,以每公斤饲料2.5元计算,节约(1800-300)×100×2.5 =37.5万元。同时,在国内一般销售未阉割的公猪会降低收入每头约150元,因此通过提前选留种猪可增加公猪销售收入(1800-300)×150=22.5万元。

赤峰家育集团育种经理郝文杰表示:“应用分子育种技术,节省了饲养成本,提高了育种的选择准确性。在客户服务方面,定期对每一头出生的猪做一个系谱分析,保证配种信息和系谱信息是正确的。”

在经济效益方面,以PIC公司为例,该公司从2013年开展全基因组选择技术以来,每头商品猪的利润在2014年增加了4.4元,2015年增加了8.8元,在2020年达到30.9元。截止到2016年,累计增加了35%的遗传进展。

江苏立华牧业分子数量遗传研究室经理李东锋表示:“通过分子育种技术的运用,首先提高了个体之间的亲缘关系的准确性,也提高了系谱记录的准确性。”赤峰家育集团育种经理郝文杰也表示:“性能测定的数据每周都会运算一次,更新后的育种值也会提供给客户,有利于客户去评估。”

Hendrix Genetics是一家全球领先的多物种育种公司,主要从事蛋鸡、火鸡、传统家禽、猪、鲑鱼、鳟鱼和虾的育种。该公司于2005在荷兰成立,是一家私人控股公司,2021财年整体收入4.68亿美金,目前市值40亿美金。

从产品组合上来说,该公司产品线覆盖蛋鸡、肉鸡、火鸡、生猪、水产等五个领域。为了给蛋鸡市场提供理想的遗传育种解决方案,该公司创建了六个不同层次品牌,能够在各种气候条件下为客户提供定制化解决方案,其成功的关键是在育种计划中采用延长产卵周期的方法,使蛋鸡可以长时间生产更多优质鸡蛋,延长母鸡寿命、提高生产者的收入。

长期基础数据库的积累,让Hendrix Genetics成为了世界最大家禽基因库,公司育种数据库中现有2500万只动物,41个孵化场,共计6亿次检测量,估计育种价值4.5亿美金。此外,该公司基因组育种技术和方法论具有通用性,可在多种经济动物中复制,华系品种的发展可借鉴该模式。

Genus 1994年成立于英国,主要从事以动物遗传学为核心的猪及牛育种。该公司产品线主要包括种猪、种牛、精液、胚胎及相关附属产品。1999年收购种牛精液研究企业ABS Global, 2005年收购种猪育种企业Sygen International PIC。2021财年Genus整体收入5.74亿英镑,净利润5580万英镑,目前市值15亿英镑。

PIC公司拥有10多个优质纯种猪系,500多个扩繁群,4万余头公猪,饲养在全球400多个种公猪站中。公司通过收集精液,培育出基因优良的种猪销售,以便客户能够培育出具有理想特性的商品猪用于猪肉生产,目前市场占有率全球第一beat365在线体育。

ABS公司是具有70年历史的全球最大公牛育种公司, 该公司有六个种公牛站,精液被收集起来制作冻精细管,或者用来制造胚胎。这些精液和胚胎出售给客户,通过人工授精的方式培育奶牛和肉牛,为后续生产提供后备犊牛,目前市场占有率全球第二。

Genus公司通过应用生物技术(分子标记辅助选择、全基因组选择)进行动物遗传改良,并利用信息技术进行基因组信息分析开展全球联合育种,拥有全球一流的商业化育种研发平台。相比于2020年,2021年公司一般性研发投入降低,进一步加强了对差异化和专有产品的投入,并投资于关键战略领域,包括基因编辑、下一代IntelliGen技术(性别控制技术)和生殖生物学,以及进一步开发研发渠道。公司的核心优势主要在于重视新一代生物技术的研发投入,不断改进种畜群的基因和产品供应,为全球先进的畜牧生产商提供定制化产品和服务。

3、硕腾Zoetis(股票代码NYSE: ZTS,动物疫苗+基因诊断服务)

硕腾Zoetis是研发、制造和销售动物药品、疫苗和医疗器械的企业,也是制药巨头辉瑞公司的上市子公司,辉瑞公司占其83%的股份。2012年,辉瑞正式将动物保健业务剥离成独立公司“硕腾”,2013年在美国独立上市。2021全年硕腾营收78亿美元,同比增长16.49%,净利润20.37亿美元。目前,硕腾的产品线涵盖疫苗、驱虫药、抗生素、诊断试剂等。其中,疫苗收入占公司收入比重24%,是公司收入第一大产品。除了兽药、疫苗与设备三大传统领域之外,公司当前在较为前沿的基因产品线与精准养殖领域也推出了基因检测诊断与数据分析产品,通过基因诊断服务,建立长期的客户粘性,给养殖企业提供针对性的喂养和防疫方案,从而能够更好地服务头部养殖企业。

表一 硕腾Zoetis收购历程:通过持续的外延并购来提升自己的市场竞争力

资料来源:《何以成就全球动保龙头?硕腾核心竞争力分析》 长江证券研究所 君屹制表

综上,硕腾之所以在动物保护和动物基因检测竞争中脱颖而出,是由于其前期通过持续的外延并购拓展产品线,构建“预防(疫苗)-诊断 (诊断设备)-治疗(药品)”的产业链布局;在此基础上通过“先知晓,快上市”的研发与产品推广策略,大量研发成果搭建广泛的产品矩阵,为客户提供更个性化的解决方案。

在动物育种领域,随着分子育种技术的成熟和育种模式的变革,育种数据服务公司迎来了结构性机会。育种数据服务公司做好的标准在于能否通过长期的数据库积累,深度绑定客户需求,端到端提升研发流程效率。

君屹认为,育种数据服务公司基于长期的育种数据库构建和比对,建立了紧密的用户粘性,但基于育种CRO服务如何进一步延伸业务,突破行业天花板,是国内育种数据服务企业需要长期思考的问题。国外优秀动物分子育种企业的业务模式值得借鉴,如美国硕腾公司将动物疫苗与分子育种服务相结合,为养殖企业提供“预防-治疗-用药”全方位支持,进一步提升了养殖效率。亦或像Hendrix Genetics公司通过数据平台,在某些特定品种上进行外延式并购整合,形成特定动物品类育种的绝对市场头部优势,也是值得探索的产业道路。

近年来,中国陆续实现了多个动物育种领域零的突破,比如2021年经过审定的自主培育的白羽肉鸡、2022获得国家畜禽新品种证书的华西牛等。随着农业农村部关于国家种业阵型企业名单的公布,不论是技术人才还是资源资本都将不断涌向优秀的种业阵型企业,尤其是提供育种数据服务和技术支撑的新型育种CRO企业将有重大利好机会。君屹也坚信,踏浪而来的分子育种技术将在肉用、乳用、药用、经济动物等领域深度挖掘应用场景,为解决人畜争粮问题提供新思路。

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